Caractérisation de l’effet des variations de séquence sur l’épissage de l’ARN du gène APC impliqué dans le syndrome FAP et la prédisposition héréditaire au cancer colorectal

Abstract

Aujourd’hui l’un des enjeux majeur s en génétique médicale n’est plus la détection des variations da ns l e génome des patients mais leur interprétation biologique et clinique afin de mieux prendre en charge des patients et leurs apparentées pour les maladies monogénique s à transmission mendélienne . Dans le cas d’ APC , un gène suppresseur de tumeur se manifeste par le syndrome FAP, et prédispose au cancer colorectal, 9563 variat ions sont répertoriées dans la base de donnée ClinVar et l’impact clinique de 58% d’ entre elles est inconnu . Cette étude a été réalisée dans le but de caractériser l’effet de certaines variations exonique s susceptibles d’affecter les ESR, et variations I VS - 1+1+2 des sites 3’ss 5’ss d’épissage , sur le pré - ARNm du gène APC , afin de contribuer à leur classification selon les recommandations ACMG . La méthode in silico (bases de d onnées et logiciels de prédictions bio - i nformatique) nous a servie pour la sélection d es variations et l es exons d’ intérêts 5, 6, et 11 . De plus, l’ effet de ces variations a été étudié par le test indicateur d’anomalie d’épissage minigène . L a fiabilité a été confirmée de certain s prédicteurs bio - informatique sur l’effet de cer taines variations notam m ent SpliceAI mais des améliorations sont primordiales pour d es interprétations cliniques. Ce jeu de données a également permis de constater que l’ interprétation des variations ne peut pas être généralisée par rapport au même type et la localisation . C haque variation doit être étudiée séparément dans son contexte, car certaines variations +2TC n’ont aucun effet sur l’ épissage, donc des a nalyses supplémentaires seront nécessaires afin de confirmer le s résultats obtenus