Amélioration de la solubilité d'un anticancéreux

Abstract

Lors de cette étude, nous nous sommes fixés l’objectif d’améliorer la solubilité aqueuse de la camptothécine ; cet agent anti-cancéreux handicapé par son instabilité et son hydrophobicité limitant la pleine exploitation de son activité antitumorale. Pour atteindre ce but, notre démarche a été d’utiliser les cyclodextrines en mettant à profit leurs propriétés structurales et physico-chimiques, notamment leur propriété de complexation. Cette démarche a nécessité le passage par plusieurs étapes aussi importantes les unes que les autres ; la première étape repose sur la détermination du ratio molaire de complexation en s’appuyant sur la méthode d’Higuchi et Connors. Selon les résultats récoltés, il s’agit d’un complexe 1 :1 aussi bien avec la .-CD qu’avec l’.-CD. La constante de stabilité KC obtenu avec la .-CD s’est avéré plus élevée que celle obtenue avec l’.-CD (128,7 M-1 et 80 M-1 respectivement), indiquant que le complexe .-CD / CPT était plus stable et qu’il y avait une meilleure interaction entre ces deux molécules. Ce résultat fut valorisé par une comparaison avec les données théoriques et nous a orienté vers le choix de la .-CD pour le reste des travaux. Ensuite, il était question de préparer des complexes d’inclusion CPT / .-CD et ce, selon différentes méthodes (Kneading, co-évaporation, lyophilisation et mélange physique) et de déterminer le rendement de l’opération de complexation avec chacune d’entre elles. Enfin, nous avons entrepris de caractériser ces quatre complexes d’inclusion parspectroscopie Infrarouge, spectroscopie de diffraction des rayons X, microscopie électronique à balayage et test de dissolution. Cette gamme d’analyse a permis de prouver la formation de complexes d’inclusion pour les complexes obtenus par les méthodes du Kneading, de la co-évaporation et de la lyophilisation. En ce qui concerne le mélange physique, les tests n’ont montré qu’une interaction surfacique indiquant la formation d’un complexe d’association. D’une autre part, ces tests ont montré que le choix de la méthode de préparation des complexes d’inclusion avait une importance capitale de par son influence sur l’amélioration de la solubilité de la CPT. Les résultats obtenus indiquent que la lyophilisation est la meilleure méthodeconformément à la littérature. En effet, selon les tests de dissolution effectués, les complexes obtenus avec cette méthode ont amélioré la solubilité de la CPT du triple (de 10 % à 30 %). Les méthodes du Kneading et co-évaporation ont aussi amélioré la solubilité de la CPT mais de manière moins importante (d’environ le double). Le mélange physique quant à lui, n’a montré qu’une faible interaction (en surface) entre la .-CD et la CPT et de fait, n’a pratiquement pas améliorer la solubilité de la CPT. Ce travail pourrait être consolidé par des tests de biodisponibilité in vivo afin de s’assurer de l’efficacité de l’amélioration de la solubilité de la CPT par la .-CD d’une part et par une étude de stabilité du cycle . lactame de la CPT d’une autre part. Par ailleurs, vu la faible solubilité de la molécule native .-CD, il serait intéressant d’étudier l’effet de plusieurs dérivés plus solubles de cette dernière, sur la solubilité et la stabilité de la camptothécine